Science：癌症免疫疗法新小分子——VISTA

虽然机体需要强大的突变来对抗病毒感染，但特异普遍性也必须控制这种反应的强度，以免对有益许多组织造成伤害。在过去10年里，美国找到者Randolph Noelle指导教授开发计划团队已经找到了许多被特异普遍性用来“缓和”突变的小分子。不过，尽管这些被统援引“负普遍性缓冲区调控系数”的小分子通常是有益的，能够通过调控T细胞膜对自身抗病毒原的突变来受限自身免疫的发展，但它们也显然会像“刹车”一样受限特异普遍性对癌细胞膜的偷袭。VISTA就是这类负普遍性缓冲区调控系数之之前的一种, 在帕金森氏症免疫依赖普遍性之之前起着关键起到。

VISTA正因如此统援引V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被找到的其它在活化的T免疫球蛋白膜上强调的负普遍性缓冲区调控系数不同，VISTA是一种在naïve T免疫球蛋白膜上强调的依赖普遍性普遍性细胞因子。先之前早证据表明，敲除VISTA等位基因显然会大大上调T细胞膜细胞内的抗病毒免疫力。

在1月底17日除此以外刊登于Science月刊上的一项分析之之前，Noelle指导教授开发计划团队促使事件调查了VISTA在维持naïve T细胞膜噩梦和耐受方面的机制[1]。

分析找到，VISTA的等位基因局限性显然会随之而来naïve T细胞膜亚群的再分布：噩梦（不社会活动）亚群显著减少，记忆样作用于T细胞膜亚群增大。在考虑到固有VISTA强调的情况下，naïve T细胞膜在表观遗传和转录水阳表现为显然会对T细胞膜细胞因子和细胞膜系数兴奋产生更强的许多组织起来。VISTA等位基因局限性或用抗病毒体阻断VISTA显然会随之而来抗病毒原等位基因强调T细胞膜显著扩增以及耐受普遍性降低。不过，在水肿先决条件下，VISTA在抗病毒原等位基因强调T细胞膜上的强调降低，其受限 naïve T细胞膜许多组织起来的能力显然会遗忘。分析者们显然，这些找到表明，VISTA是naïve T细胞膜一个鲜明的负普遍性缓冲区细胞因子。

Noelle指导教授表示，VISTA显然是调控帕金森氏症和自身等位基因强调疾病之之前突变一个有价值的抗肿瘤。就像其它负普遍性缓冲区调控系数一样，在帕金森氏症之之前阻断VISTA显然显然会增强细胞内产生抗病毒等位基因强调突变的能力。

事实上，以外，早靶向VISTA的药常为带入诊断分析之前期，如CA-170。

CA-170是一款考虑普遍性靶向PD-L1和VISTA的口服小小分子双重拮抗病毒剂。根据其开发计划商之一Curis官网引介，VISTA与PD-L1具相似的构造，两者都是T细胞膜机制的必需依赖普遍性系数。先之前早动常为分析表明，PD-1/PD-L1相互起到以及VISTA的联合阻断可有所改善某些建模之之前的抗病毒反应[2]。诊断之前数据资料显示，CA-170在多种建模之之前表现显露了类似PD-1或VISTA抗病毒体的抗病毒起到，且毒理学分析假定其是安正因如此的。

2月底6日，Curis日之前，其合作方Aurigene将资助并积极开展一项IIb/III期随机分析，在大约240亦然非表皮非小细胞膜肺癌(nsNSCLC)病患之之前审计CA-170联合放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170疗法多种类型（之外nsNSCLC）病患的IIa期“篮子分析”的诊断数据资料。分析结果显示，与各种PD -1/PD-L1抗病毒体相比，CA-170在nsNSCLC病患之之前显示显露了良好的安正因如此普遍性和必需普遍性。数据资料支持者CA-170有显然成为nsNSCLC的疗法考虑。

除了小小分子CA-170，Curis还在月内1月底从ImmuNext公司得到了开发计划和商业化用于帕金森氏症疗法的VISTA抗病毒体的该公司正因如此球权利，之外ImmuNext的领先化合常为CI-8993（先之前为JNJ-61610588）——一款处于诊断之前期的VISTA单抗病毒。

CI-8993刚开始由ImmuNext和Janssen合作开发计划。2016年，Janssen启动了CI-8993的诊断分析，在Ia期试验之之前审计其疗法晚期并不一定瘤的安正因如此普遍性、药代力学和药效学。分析招揽了12亦然病患，其之之前1亦然病患显露现了与细胞膜系数释放综合征无关的剂量受限副起到。最后，Janssen考虑结束分析，ImmuNext再得到了对CI-8993的统治权。根据除此以外的协议，Curis计划在2020年再启动CI-8993的Ia/Ib期分析。

VISTA也被统援引PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源常为），最早于2011年3月底由Noelle指导教授开发计划团队找到。刊登于Journal of Experimental Medicine月刊上的期刊揭示，VISTA是负调控T细胞膜反应的一种新型免疫调控小分子，显然在自身免疫的发展以及帕金森氏症免疫监视之之前展现着起到[3]。同年7月底，纽大约大学馆内阳系主任开发计划团队在The Journal of Immunology月刊上刊登的一项分析援引，他们找到了PD-1H（最后被属实也就是VISTA），且属实，PD-1H在小鼠多种许多组织（之外脾脏、瓣膜、大脑、肺、肌肉许多组织、肾脏、睾丸等）之之前以及造血细胞膜很薄广泛强调[4]。

此后，先后有与VISTA（PD-1H）无关的分析刊登。两三年之前，思坦维在开发计划PD-1抗病毒体的同时高度重视到了VISTA（PD-1H）这个免疫调控小分子，并启动无关抗病毒体的合作开发计划。然而，由于先之前一直未认定显露VISTA（PD-1H）的底物或细胞因子，针对该抗肿瘤的药常为合作开发计划兼职受到了一定的妨碍。不过，近两年，找到者们报道了一些无关重大突破。亦然如，2018年9月底，来自RSimonD Systems公司的分析人员率先报道了VISTA（PD-1H）的底物——VSIG‐3，且属实VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA闭外环依赖普遍性人类T细胞膜机制[5]。而2019年10月底，来自BMS的开发计划团队在一篇Nature期刊之之前揭示，VISTA（PD-1H）在还原普遍性pH先决条件下（如微外环境之之前一样）考虑普遍性地参与和依赖普遍性T细胞膜，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基细胞内其与粘附和共依赖普遍性细胞因子（adhesion and co-inhibitory receptor）P考虑可抑制糖蛋白底物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。分析还属实，在还原普遍性外环境下考虑普遍性阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互起到的抗病毒体足以在精子逆转VISTA细胞内的免疫依赖普遍性[6]。

除了这些找到，馆内阳系主任及其合作者月内1月底在PNAS月刊上刊登了一项重要实践中，揭示了人类VISTA(PD-1H)胞外域同可抑制异形体（分辨率1.9 Å），并重点分析了VISTA(PD-1H)基本特征构造对其机制的杰显露贡献，这些找到对以后的药常为合作开发计划具重要指导意义[7]。

整体而言来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）应该显然会愈发受高度重视，且是一个有意思的抗肿瘤。之前期分析显示，靶向VISTA（PD-1H）的抗病毒体结合位点不同显然显然会带来完正因如此比如说的两种结果，一种是作用于VISTA（PD-1H）依赖普遍性突变，另一种是依赖普遍性VISTA（PD-1H）作用于突变。对VISTA（PD-1H）底物或细胞因子的认识愈发清晰将有利于近期的药常为合作开发计划。究竟该抗肿瘤最终能不能成药，要各不相同能否比对显露“合适的抗病毒体”。尽管以外这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）抗病毒体既有疗法自身等位基因强调疾病的创造力（补充：馆内阳系主任开发计划团队2019年12月底刊登在Science Translational Medicine上的一篇分析找到，给普遍性疾病建模小鼠口服PD-1H激动普遍性抗病毒体后，小鼠不仅发病间隔时间，皮肤疾病也得以缓和[8]），也有抗病毒的希望，因此，是一个值得在此期间探索和跟进的抗肿瘤。

无关期刊：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（来源不明：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（来源不明：Science）

3# 涎腺腺样腺体普遍性癌之之前cyclin+D1、p27、Ki67强调的分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（来源不明：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（来源不明：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（来源不明：ImmuNext）

7# 馆内阳开发计划团队连发两文报道PD-1H免疫依赖普遍性闭外环在自身免疫病之之前的起到